Car-T e neuroblastoma: su Nature Medicine la conferma di sicurezza ed efficacia della terapia del Bambino Gesù

Una buona notizia era già arrivata nella primavera del 2023 quando i ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma avevano presentato i dati preliminari di efficacia e sicurezza di una terapia cellule Car-T GD2, sviluppate e sperimentate presso lo stesso nosocomio e testata in studio clinico di fase I/II, avviato nel 2018  per il trattamento del neuroblastoma refrattario o recidivante. Ora un nuovo lavoro pubblicato su Nature Medicine non solo conferma i dati me ne rafforza i risultati.

Due anni fa i dati preliminari su 27 pazienti, che avevano mostrato una risposta al trattamento superiore al 60% e una sopravvivenza libera da eventi a tre anni del 36%. Ora il trial giunto alla fase finale (con 54 pazienti arruolati) ha mostrato che due pazienti su tre hanno risposto positivamente alla terapia Car-T GD2 e il 40% ha raggiunto una remissione completa a sei mesi dall’infusione.

Prospettive di guarigione

Con oltre quattro anni di follow-up mediano, la terapia mostra la capacità di indurre remissioni durature e di migliorare in modo significativo la prognosi di una delle forme di tumore pediatrico più difficili da trattare. In tre sottogruppi di pazienti la terapia ha mostrato, inoltre, tassi di risposta e sopravvivenza nettamente superiori alla media: quelli trattati con un basso carico di malattia, quelli trattati dopo aver fallito al massimo due precedenti linee di terapia convenzionali e quelli i cui linfociti da cui sono state generate le cellule Car-T erano stati raccolti già al momento della diagnosi, prima dell’esposizione alla chemioterapia.

“Questo studio rappresenta un ulteriore passo avanti nella lotta contro il neuroblastoma” commenta Franco Locatelli responsabile del Centro Studi Clinici Oncoematologici e Terapie Cellulari del Bambino Gesù. “Abbiamo dimostrato che, se somministrata nelle appropriate condizioni, la terapia con cellule Car-T GD2 offre ai bambini affetti da questa grave malattia prospettive di guarigione durature”.

La strada giusta

Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più frequente dell’età pediatrica e rappresenta circa il 7-10% dei tumori nei bambini tra 0 e 5 anni. In Italia si registrano ogni anno circa 120-130 nuove diagnosi. Origina dai neuroblasti, cellule del sistema nervoso simpatico, e colpisce più spesso le ghiandole surrenali.

Nonostante i progressi terapeutici, le forme ad alto rischio hanno una prognosi ancora sfavorevole: la probabilità di guarigione definitiva con le terapie convenzionali non supera il 45-50%, mentre in caso di recidiva o resistenza alle cure convenzionali la sopravvivenza a due anni resta limitata al 10-15%.

“Abbiamo iniziato questo percorso molti anni fa con l’obiettivo di dare una nuova chance di guarigione ai bambini con neuroblastoma” continua Locatelli . “I dati pubblicati oggi ci dicono che quella strada era giusta e che siamo sempre più vicini a rendere questa terapia parte integrante delle cure standard”.

Risultati (più che) incoraggianti

Lo studio clinico appena concluso ha coinvolto 54 bambini in tutto (35 arruolati nella sperimentazione clinica e 19 trattati in regime di esenzione ospedaliera per le terapie avanzate), che sono stati sottoposti all’infusione di cellule Car-T GD2 prodotte a partire dai propri linfociti e modificate in laboratorio per riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali.

I dati mostrano che nei bambini trattati con un basso carico di malattia alla dose raccomandata la risposta globale ha raggiunto il 77%, con una sopravvivenza a cinque anni del 68% e una sopravvivenza libera da eventi del 53%. Risultati ancora migliori sono stati osservati nei pazienti trattati in fase precoce, dopo una o due linee di terapia, con una sopravvivenza a cinque anni vicina al 90%, contro il 43% dei bambini già sottoposti a tre o più linee di cura. Anche il trattamento in fase di consolidamento, dopo la prima linea e in assenza di malattia evidente ma con alto rischio di ricaduta, ha dato esiti promettenti: sette degli otto bambini trattati in questa condizione (che avevano un atteso di ricaduta in almeno 4 di essi) sono tuttora liberi da malattia, con un follow-up mediano di 15 mesi.

Prelevare i linfociti T precocemente

Un ulteriore dato di rilievo riguarda i 13 pazienti i cui linfociti T erano stati raccolti già al momento della diagnosi, prima dell’esposizione alla chemioterapia. In questa coorte la sopravvivenza globale a 5 anni ha raggiunto il 100% e la sopravvivenza libera da eventi il 66,5%, contro rispettivamente il 33,2% e il 22,6% dei bambini trattati con cellule prelevate più tardi, al momento della recidiva. La differenza dimostra che l’utilizzo di linfociti non compromessi dai trattamenti citostatici permette di ottenere Car-T più funzionali ed efficaci, fornendo una forte evidenza per raccogliere cellule già alla diagnosi al fine di aumentare le possibilità terapeutiche future.

Il profilo di sicurezza è stato confermato: non sono emersi nuovi segnali di tossicità. Nei rari casi di neurotossicità severa, la condizione è stata completamente risolta grazie all’attivazione del “gene suicida” iC9, che consente di interrompere l’attività delle Car-T in caso di effetti collaterali gravi.

 Il nuovo trial europeo

Il prossimo passo ora sarà l’avvio di uno studio multicentrico europeo di fase II, già concordato con l’Agenzia Europea del Farmaco (Ema). L’indagine coinvolgerà bambini con un carico di malattia limitato e già trattati con non più di due linee di terapia, le condizioni in cui i risultati hanno mostrato i maggiori benefici. L’obiettivo è confermare su scala più ampia i dati finora ottenuti e aprire la strada a una futura disponibilità della terapia non solo al Bambino Gesù, ma anche in altri centri internazionali, offrendo così una concreta prospettiva di cura a un numero sempre maggiore di piccoli pazienti.

 I partner della ricerca

Il trattamento sviluppato al Bambino Gesù è frutto di anni di ricerca e di un lavoro congiunto dell’Officina Farmaceutica e delle aree di Oncoematologia, Terapie Cellulari, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico. La ricerca è stata sviluppata interamente al Bambino Gesù grazie al sostegno di numerosi enti e programmi di finanziamento nazionali e internazionali: tra questi, i progetti della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, il ministero della Salute (con fondi di Ricerca Corrente e bandi competitivi), l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa), il ministero dell’Università e della Ricerca (PRIN 2020 e 2022), il ministero delle Imprese e del Made in Italy e il ministero dello Sviluppo economico.

Ulteriore supporto è arrivato dall’Unione Europea – Next Generation EU nell’ambito del Centro Nazionale per la Terapia Genica e i Farmaci basati su Rna e del progetto Hub Life Science – Terapia Avanzata (PNC-Ecosistema Innovativo della Salute), oltre che dal programma europeo IMI JU/T2EVOLVE. Contribuzioni specifiche sono state fornite anche dalla Fondazione NB – Neuroblastoma, da collaborazioni industriali e accademiche, e dal supporto tecnico di BioVec Pharma e dell’MD Anderson Cancer Center per la fornitura di materiali e reagenti/composti di supporto.